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Nature Biomedical Engineering (2023) Citar este artigo

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As vacinas contra o câncer devem ativar vários tipos de células imunológicas para serem eficazes contra tumores agressivos. Aqui relatamos o impacto da apresentação estrutural de dois peptídeos antigênicos nas respostas imunes nos níveis transcriptômico, celular e do organismo. Usamos nanopartículas esféricas de ácido nucleico (SNA) para investigar como a distribuição espacial e a colocação de duas classes de antígenos afetam o processamento do antígeno, a produção de citocinas e a indução da memória. Em comparação com SNAs de antígeno único, um único SNA de antígeno duplo provocou um aumento de 30% na ativação de células T específicas do antígeno e um aumento de duas vezes na proliferação de células T. A colocação do antígeno dentro dos SNAs de antígeno duplo alterou a expressão gênica das células T e o crescimento do tumor. Especificamente, os SNAs de antígeno duplo encapsulando antígenos direcionados às células T auxiliares e com antígenos conjugados externamente direcionados às células T citotóxicas elevaram as vias genéticas antitumorais, retardando os tumores de linfoma em camundongos. Além disso, quando combinado com o inibidor de ponto de verificação anti-proteína-1 de morte celular programada em um modelo de melanoma de camundongo, um arranjo de antígeno específico dentro de SNAs de antígeno duplo suprimiu o crescimento tumoral e aumentou os níveis de células T de memória circulantes. O desenho estrutural das vacinas multiantígenas impacta substancialmente sua eficácia.

A vacinação é uma estratégia atraente contra cânceres que expressam antígenos e neoantígenos associados a tumores. Para o melanoma, esforços crescentes têm sido feitos para desenvolver vacinas direcionadas a proteínas associadas a tumores identificados (por exemplo, gp100, MAGE-A3, MART-1 e NY-ESO-1)1,2,3,4. No entanto, embora essas vacinas provoquem alguns benefícios (como aumentar as células T específicas do melanoma ativadas), muitas são projetadas para ativar principalmente as células T citotóxicas. Os tumores podem ter considerável heterogeneidade e altas cargas mutacionais5,6 que permitem escapar facilmente da vigilância imunológica7. Assim, as vacinas que dependem principalmente da atividade das células T citotóxicas são inadequadas, necessitando de vacinas contendo antígenos direcionados a vários tipos de células imunes para induzir a remissão tumoral aumentada.

Abordagens comuns para induzir uma resposta imune multifacetada incluem a administração de 'peptídeos longos' cuja sequência cobre múltiplos epítopos para ativar células T citotóxicas e auxiliares, ou de múltiplos antígenos peptídicos 'mínimos', cada um exclusivo para subclasses de células T8,9, 10,11. No entanto, muitos desses esforços contínuos envolvem pools de peptídeos, com ou sem adjuvante, administrados em solução salina como uma mistura. Recentemente, mudanças simples na entrega de componentes de vacina usando ligações químicas básicas12 ou nanotecnologia13,14,15,16 mostraram o potencial de estruturar vacinas para melhorar a potência. Este conceito, denominado 'vacinologia racional', oferece um caminho para otimizar estruturalmente a colocação de antígenos direcionados a vários tipos de células imunes dentro de uma vacina para ampla imunidade antitumoral.

Neste trabalho, exploramos o espaço de design de vacina envolvendo múltiplos antígenos direcionados a células. Ao empregar mudanças estruturais na colocação do antígeno, elucidamos o impacto da resposta imune resultante e a aproveitamos para impulsionar o sucesso nos esforços de tradução. Os antígenos usam células T citotóxicas (CD8+) ativadas para matar tumores de forma eficaz, bem como células T auxiliares (CD4+) para sinergizar interações imunes para rejeição tumoral duradoura17,18. As células T CD4+ mantêm a funcionalidade CD8+ direcionada ao tumor, recrutando-as para o local do tumor e aumentando sua proliferação e funções efetoras19,20,21,22,23. Portanto, as vacinas neste trabalho consideram a colocação estrutural precisa dos alvos de antígenos restritos ao complexo principal de histocompatibilidade (MHC)-I e restritos a MHC-II (ativadores de CD8+ e ativadores de CD4+, respectivamente) para preparar o sistema imunológico de forma mais eficaz .