Uma mutação rara ajudou um homem a evitar o Alzheimer por décadas

Uma rara mutação genética nunca vista antes protegeu um homem com uma forma hereditária de Alzheimer de desenvolver a doença por décadas.

Ele é a segunda pessoa com tal proteção, após um relato em 2019 de uma mulher com uma mutação diferente (SN: 26/01/20). Ambas as mutações podem ter evitado a doença por anos, agindo de maneira semelhante no cérebro, um insight que pode levar a novos tratamentos para todas as formas de Alzheimer, relatam cientistas em 15 de maio na Nature Medicine.

Mas alguns pesquisadores são cautelosos em concluir demais a partir de apenas dois casos. "Os resultados parecem muito promissores, mas seria útil ver a replicação em mais amostras", disse o neurologista Rudolph Tanzi, da Harvard Medical School, que não participou do novo estudo. Ainda assim, o trabalho é importante porque "pode ​​servir como um guia útil para a descoberta de medicamentos", diz ele.

Tanto o homem quanto a mulher eram membros de uma família colombiana que tem uma mutação no gene PSEN1 que causa a rara variedade hereditária da doença de Alzheimer. As pessoas com Alzheimer "familiar" geralmente começam a apresentar sinais na faixa dos 40 anos. A forma "esporádica" mais comum não causa sintomas até que as pessoas tenham 70 ou 80 anos.

A mulher permaneceu afiada até os 70 anos, enquanto o homem descrito no novo estudo ainda era mentalmente saudável aos 67. "Isso significa que eles estavam protegidos, porque deveriam ter contraído a doença 30 anos antes, e não o fizeram", diz Diego Sepulveda-Falla, neurologista do University Medical Center Hamburg-Eppendorf, na Alemanha.

A mulher tinha uma mutação protetora em um gene intimamente ligado ao Alzheimer, o APOE. Essa mutação é conhecida como variante de Christchurch, nome da cidade na Nova Zelândia onde foi encontrada pela primeira vez. A mutação identificada no novo estudo estava em um gene chamado RELN. Sepulveda-Falla e seus colegas batizaram essa nova mutação de RELN-COLBOS, em homenagem a um estudo conjunto Colômbia-Boston do qual o homem participou. Ele morreu há três anos, aos 74 anos, de outras causas, e sua família doou seu cérebro para estudo.

Os pesquisadores compararam os dois casos, encontrando semelhanças e diferenças marcantes. Placas amilóides, consideradas por muitos pesquisadores como profundamente envolvidas na doença de Alzheimer, eram abundantes nos cérebros de ambos os pacientes. Mas a mulher tinha baixos níveis de outro possível culpado de Alzheimer, aglomerados de proteínas chamadas tau emaranhados. Os pesquisadores acham que foi isso que a poupou da demência por décadas, já que a tau está mais ligada aos sintomas do que a amiloide, suspeitam os pesquisadores.

No cérebro do colombiano, os pesquisadores encontraram uma imagem diferente para o tau. “Ao contrário do caso de Christchurch, este caso foi severamente afetado pelo tau”, disse Sepulveda-Falla. "Isso nos chocou inicialmente, então descobrimos que precisávamos arregaçar as mangas e cavar mais fundo."

Algumas regiões do cérebro, principalmente o córtex entorrinal, que é importante para a memória e uma das primeiras áreas afetadas na doença de Alzheimer, foram poupadas do acúmulo de tau, descobriu a equipe.

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A diferença na tau entre os dois casos se deve ao local onde os dois genes protetores estão ativos no cérebro. Em adultos, o RELN é ativo em apenas alguns locais, incluindo o córtex entorrinal. O APOE está ativo em todos os lugares. "Como o APOE é onipresente, em um paciente você obtém proteção total", diz Sepulveda-Falla. “Nesse outro, a proteção está localizada em [certos] neurônios e, por acaso, são os neurônios essenciais para preservar a cognição”.

Apesar de afetar genes diferentes, ambas as mutações produzem proteínas que se ligam às mesmas moléculas nas células e, em última análise, parecem reduzir a formação de emaranhados tau. Sepulveda-Falla e seus colegas confirmaram isso para a nova mutação usando camundongos geneticamente modificados para produzir tau. A introdução da mutação RELN-COLBOS nesses camundongos impediu o acúmulo de tau. Esse mecanismo, comum a ambas as mutações, pode ser alvo de novos tratamentos com o objetivo de evitar todos os tipos de Alzheimer, dizem os pesquisadores.